Phase-Amplitude Coupling: A Promising Biomarker of Cortical Excitability in Amyotrophic Lateral Sclerosis

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a multisystem neurodegenerative disease affecting both upper and lower motor neurons, with diagnosis and prognosis often complicated by its clinical heterogeneity. Over the past two decades, advances in neurophysiology and neuroimaging have established cortical hyperexcitability as a hallmark of ALS, reflecting disruption of the delicate balance between excitation and inhibition (E/I) in cortical circuits. This imbalance is now recognized not only as an early marker of disease but also as a potential driver of progression. Electroencephalography (EEG) provides a non-invasive window into cortical dynamics, and among its derived metrics, phase amplitude coupling (PAC) has emerged as a promising candidate to probe E/I balance. However, the clinical and translational utility of PAC remains limited, hampered by methodological heterogeneity, incomplete mechanistic validation, and the absence of accessible tools.

This thesis investigated the potential of EEG PAC as a biomarker of cortical dysfunction in ALS through five complementary lines of research. First, a neuromodulation experiment using continuous theta burst stimulation (cTBS) demonstrated that PAC is dynamically sensitive to stimulation-induced shifts in cortical excitability. Second, pharmacological interventions with anti-glutamatergic agents revealed consistent drug-induced modulations of PAC, confirming its sensitivity to excitatory and inhibitory neurotransmission. Third, analyses of PAC from ALS patients and healthy controls revealed disease-related alterations in ALS, while also highlighting variability across computational pipelines and preprocessing choices. Fourth, methodological refinements were implemented through evaluation of filtering, coupling band definitions, and statistical strategies, leading to improved sensitivity and interpretability of PAC estimation. Finally, a server-based web application (MITools) was developed to overcome translational barriers by integrating EEG preprocessing, PAC analysis, and intuitive visualization within a user-friendly platform, providing a prototype application for the potential future clinical implementation of PAC.

Taken together, these studies clarify the mechanistic link between PAC and cortical excitability, establish its relevance in ALS, and provide methodological and translational advances necessary for its adoption as a biomarker. By bridging mechanistic validation, clinical application, and software development, the present work positions EEG PAC as a promising non-invasive tool for detecting and monitoring cortical dysfunction in ALS.

Couplage phase–amplitude : un biomarqueur prometteur de l’excitabilité corticale dans la sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative complexe qui touche à la fois les neurones moteurs centraux et périphériques. Son diagnostic et son pronostic sont rendus difficiles par une hétérogénéité clinique importante. Depuis une vingtaine d’années, les travaux en neurophysiologie et en neuroimagerie ont mis en évidence l’hyperexcitabilité corticale comme un marqueur clé de la SLA, traduisant un déséquilibre entre excitation et inhibition (E/I) dans les circuits corticaux. Ce déséquilibre est aujourd’hui reconnu non seulement comme un signe précoce de la maladie, mais aussi comme un facteur pouvant contribuer à sa progression. L’électroencéphalographie (EEG) constitue un outil non invasif d’exploration de la dynamique corticale. Parmi les indices qu’elle permet de mesurer, le couplage phase amplitude (PAC) apparaît comme un candidat prometteur pour sonder cet équilibre E/I. Néanmoins, son utilisation clinique reste limitée en raison d’une forte variabilité méthodologique, d’un manque de validation mécanistique et de l’absence de solutions logicielles accessibles.

Cette thèse a évalué le potentiel du PAC mesuré en EEG comme biomarqueur de la dysfonction corticale dans la SLA à travers cinq volets complémentaires. Des expériences de neuromodulation par stimulation theta-burst continue (cTBS) ont d’abord montré que le PAC varie de façon dynamique en réponse à des modifications contrôlées de l’excitabilité corticale. Des études pharmacologiques, ensuite, ont révélé des modulations cohérentes du PAC après administration d’agents antiglutamatergiques, confirmant sa sensibilité aux systèmes excitateurs et inhibiteurs. L’analyse de PAC chez des patients atteints de SLA a mis en évidence des altérations spécifiques de couplage, mais aussi une dépendance forte aux pipelines d’analyse utilisés, soulignant la nécessité d’une standardisation méthodologique. Pour répondre à cet enjeu, des améliorations de traitement et d’estimation du PAC ont été proposées, permettant d’accroître la sensibilité et l’interprétation des résultats. Enfin, un outil web (MITools) a été développé, intégrant prétraitement, analyse du PAC et visualisation intuitive dans une interface conviviale, afin de faciliter son utilisation en recherche et, à terme, en clinique.

Dans leur ensemble, ces travaux apportent de nouvelles preuves que le PAC reflète l’équilibre E/I, qu’il est altéré dans la SLA, et qu’il peut être mesuré de manière fiable grâce à des procédures normalisées. Ce travail place ainsi le PAC en EEG comme un biomarqueur non invasif prometteur pour la détection de la dysfonction corticale dans la SLA.