Détection et caractérisation des lésions de leucodystrophie avec neuro-inflammation par IRM

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD) et la leucodystrophie liée au gène CSF1-R (ALSP) sont deux pathologies génétiques affectant l’intégrité de la substance blanche du système nerveux central (leucodystrophies), caractérisées par une démyélinisation inflammatoire rapidement progressive. L’X-ALD touchent exclusivement les sujets de sexe masculin, enfants et adultes, et l’ALSP les femmes et les hommes. Ces maladies se présentent sous la forme de symptômes cognitifs, psychiatriques et/ou moteurs avec une médiane de survie de 3 ans pour X-ALD et 6 ans pour ALSP. Une prise en charge thérapeutique existe pour ces deux pathologies : l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Par le biais d’un remplacement des cellules immunitaires périphériques puis cérébrales (macrophages et microglie), ce traitement permet d’arrêter le processus neuro-inflammatoire et démyélinisant, avec une stabilisation des symptômes cliniques voire l’absence de symptômes si la GCSH est réalisée au stade présymptomatique, les lésions à l’imagerie précédant les manifestations cliniques. Dans le cas de l’ALSP, la GCSH n’a cependant été réalisée que dans quelques séries de cas monocentriques, ce qui est insuffisant pour la considérer comme « gold standard » et peut bloquer son accès aux patients. Dans le cas de l’X-ALD, la greffe est reconnue comme traitement de référence mais n’est efficace qu’au stade précoce de la pathologie. En raison de sa rareté, du caractère parfois trompeur des signes cliniques et radiologiques et de la rapidité d’évolution, le diagnostic est fréquemment trop tardif pour que la greffe soit proposée.

L’IRM cérébrale est la modalité de référence pour détecter les lésions cérébrales des leucodystrophies, conduire au diagnostic par leur aspect et leur distribution caractéristiques, et pour suivre l’évolution sous traitement. Néanmoins, les séquences morphologiques réalisées en routine clinique (T₁, T₂, FLAIR) ne permettent pas d’accéder aux altérations micro-structurelles qui précèdent l’apparition des lésions, ni de refléter l’évolution post-thérapeutique de leur contenu. D’autres séquences, dites « quantitatives », permettent d’accéder à certaines grandeurs physiques corrélées à la microarchitecture tissulaire à l’échelle du voxel. De nombreux travaux ont souligné l’apport majeur de l’IRM quantitative pour la détection d’anomalies non visibles sur les séquences morphologiques dans le cadre de l’X-ALD.

L’objectif initial de cette thèse était d’évaluer l’intérêt de plusieurs modalités d’IRM quantitative pour la détection précoce et la surveillance post-thérapeutique des lésions cérébrales d’X-ALD. Les travaux effectués ont élargi le champ d’étude à la standardisation internationale du protocole d’IRM cérébrale pour cette pathologie, et à la prise en charge thérapeutique des patients avec ALSP. L’ensemble de ces travaux examine, sous un angle clinique ou plus fondamental, l’apport de l’imagerie pour détecter et caractériser les altérations de la substance blanche dans ces deux leucodystrophies qui sont les plus fréquentes chez l’adulte.

Detection and characterization of demyelinating lesions in leukodystrophies with neuroinflammation by magnetic resonance maging

X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) and CSF1R-related leukoencephalopathy (ALSP) are two genetic disorders that affect the integrity of central nervous system white matter (leukodystrophies), characterized by rapidly progressive inflammatory demyelination. X-ALD occurs exclusively in males, both children and adults, while ALSP affects both women and men. These diseases manifest with cognitive, psychiatric, and/or motor symptoms, with median survival of 3 years for X-ALD and 6 years for ALSP. A therapeutic option exists for both conditions: allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). By replacing peripheral and then cerebral immune cells (macrophages and microglia), HSCT can halt the neuroinflammatory and demyelinating process, leading to stabilization of clinical symptoms, or even absence of symptoms if performed at the presymptomatic stage, as imaging abnormalities precede clinical manifestations. In ALSP, however, HSCT has only been performed in a few small single-center case series, which is insufficient to establish it as a therapeutic “gold standard” and may limit access for patients. In X-ALD, transplantation is recognized as the standard of care but is effective only in the early stages of the disease. Due to its rarity, the sometimes misleading clinical and radiological features, and the rapid progression, diagnosis is often made too late for transplantation to be proposed.

Brain MRI is the reference modality for detecting leukodystrophy-related brain lesions, supporting diagnosis based on their characteristic appearance and distribution, and monitoring treatment response. However, conventional morphological sequences performed in routine clinical practice (T₁, T₂, FLAIR) do not capture the microstructural alterations that precede lesion development, nor do they adequately reflect post-treatment changes in lesion composition. Other sequences, known as “quantitative MRI” (qMRI), provide access to physical parameters correlated with tissue microarchitecture at the voxel level. Numerous studies have highlighted the significant contribution of qMRI for detecting abnormalities not visible on morphological sequences in X-ALD.

The initial objective of this thesis was to evaluate the usefulness of several qMRI modalities for early detection and post-treatment monitoring of cerebral lesions in X-ALD. The scope of the work later expanded to include the international standardization of brain MRI protocols for this disease, as well as therapeutic considerations for patients with ALSP. Taken together, these studies examine—both from a clinical and a fundamental perspective—the contribution of imaging to the detection and characterization of white matter alterations in these two leukodystrophies, which are the most frequent in adults.