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Au cours du développement tumorale, des populations de cellules se développent suivant différentes distributions spatiales et différents parcours évolutifs. L’interaction des cellules avec leur microenvironment est également hétérogène à cause d’une variabilité topographique dans la nature de la matrice extracellulaire et la perfusion sanguine. L’hétérogénéité tumorale est associée à un pronostic négatif et augmente le risque que des populations cellulaires au sein de la tumeur résistent à la thérapie. L’élargissement des connaissances sur le microenvironnement tumoral et le développement des thérapies ciblant les defauts moléculaires spécifiques appellent au développement de techniques permettant : 1) une meilleure évaluation de l’hétérogénéité tumorale in vivo et 2) l’interprétation de ces informations pour une meilleure compréhension de l’influence de cette hétérogénéité sur la réponse thérapeutique tumorale [1, 2].
Afin d’aborder ce deuxième point, des modèles mathématiques ont été proposés pour comprendre et prédire la dynamique de la croissance tumorale en fonction de sa composition hétérogène. Le modèle développé par Hahnfeldt et al. [3] décrit le support vasculaire tumoral et l’influence de stimuli angiogéniques positifs et négatifs sur son développement. Un excellent accord a été démontré entre le comportement du modèle et les observations expérimentales (modèle murin, carcinome du poumon de Lewis) sous différents inhibiteurs angiogéniques. Des travaux plus récents ont relié la dynamique de la croissance tumorale aux biomarqueurs histologiques pour la prolifération, l’hypoxie et l’angiogenèse en utilisant un modèle semi-mécanique pour le développement longitudinal de l’angiogenèse tumorale [4]. Il a été démontré dans un modèle de xénogreffe de cancer colorectal, à l’aide de ce modèle à effets mixtes, que la progression de la taille tumorale dépend des pourcentages de tissus nécrotiques et hypoxiques. En outre, il a été démontré que le modèle peut être appliqué pour étudier l’efficacité des médicaments anti-angiogéniques sur le microenvironnement d’une tumeur et sa modification au cours de la thérapie.
A ce jour, le développement et la validation de tels modèles mathématiques de croissance tumorale dépendent de l’évaluation sous microscope de l’hétérogénéité intratumorale. Quelques travaux ont débuté afin d’explorer le potentiel fort de combiner des données d’imagerie (IRM et TEP) avec des modèles mathématiques pour mieux évaluer la croissance de la tumeur in vivo [5]. L’émergence récente des techniques ultrasonores permettant la cartographie de la microstructure, le flux sanguin et l’élasticité tissulaire représente une avancée significative vers l’évaluation du microenvironnement tumoral in vivo par l’imagerie. Ces techniques d’imagerie sont à prix compétitif, bien toléré par le patient et peuvent être répétées régulièrement au cours d’un suivi thérapeutique. Parmi ces techniques nous pouvons citer : 1) l’analyse spectrale et statistique des signaux ultrasonores radiofréquences rétrodiffusés par un milieu biologique qui a été développée pour évaluer des paramètres qui sont liés à la microstructure de tissu [6] ; l’élastographie ultrasonore ultrarapide qui permet de mesurer la vitesse des ondes de cisaillement dans le milieu, une propriété physique qui est reliée au module d’Young (rigidité) des tissus [ 7 ] et l’imagerie de contraste ultrasonore qui fournit une évaluation en temps réel du flux microvasculaire basée sur la détection du traceur et de modèles mathématiques pour l’écoulement du sang dans le système [8, 9]. A l’aide de ces techniques, des informations reliées à la présence de la nécrose, la fibrose et le flux microvascluaire peuvent être obtenues avec une résolution spatiale entre 300 µm et 1 mm.
Ce projet interdisciplinaire combine des techniques ultrasonores émergentes pour la classification multiparamétrique du microenvironnement tumoral et un modèle mathématique reliant la composition hétérogène tumorale à l’évolution de sa croissance/régression afin de i) évaluer la composition hétérogène du microenvironnement tumoral à partir de l’imagerie ultrasonore quantitatives multi-paramétrique [10, 11] et ii) intégrer cette information dans un modèle mathématique pour la croissance tumorale. Les prédictions du modèle seront testées dans des modèles murins avec contrôle histologique et l’approche imagerie/modèle sera adaptée en préparation de son application dans les populations de patients présentant les métastases hépatiques d’un cancer colorectal.
Contact: S. Lori Bridal, PhD /Tél.: +33 (0)1 44 41 96 05 / e-mail :