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Informations générales

• Lieu de travail : Paris 6ᵉ
• Responsable scientifique : Jérôme Gateau (jerome.gateau[at]cnrs.fr)
• Type de contrat : Contrat doctoral / Offre de thèse
• Durée du contrat : 36 mois
• Date de début de la thèse : 1ᵉʳ octobre 2026
• Temps de travail : Temps plein

Contexte scientifique du projet

Les nanoagents photothermiques thérapeutiques visent à convertir l’énergie optique en chaleur pour induire une hyperthermie et une réponse au stress dans les tissus biologiques ciblés. À partir d’une excitation optique externe, l’énergie est absorbée par les nanoagents, transformée en chaleur, puis transférée au milieu environnant. À l’échelle macroscopique, une excitation laser continue d’une collection de nanoagents conduit à un échauffement global jusqu’à ce qu’un état stationnaire soit atteint. Cependant, cette vision macroscopique ignore l’hétérogénéité spatiale nanométrique de la distribution de température, alors que de forts gradients thermiques pourraient induire des effets thérapeutiques localisés. Cette hyperthermie nanométrique, également appelée effet « hotspot », pourrait être plus précise (Nicolas-Boluda et al., 2021) et nécessiterait moins de particules qu’une hyperthermie macroscopique. Cependant, bien que l’effet « hotspot » commence à attirer l’attention, sa quantification expérimentale sans modification des nanoagents (sonde luminescente ou méthode destructive) reste un besoin non satisfait pour caractériser l’efficacité des nanoagents prometteurs.

L’objectif de ce projet doctoral est de développer une méthode innovante de détection et quantification de l’effet « hotspot » dans des suspensions aqueuses de nanoagents optiquement absorbants, sans modification chimique des nanoagents, avant (sonde de température) ou pendant la mesure (dégradation). Nous faisons l’hypothèse que la photoacoustique quantitative opérant à l’échelle mésoscopique (plusieurs µL de solution) peut mesurer le gradient de température dans une couche nanométrique autour des nanoagents lorsque la suspension de nanoagents est chauffée simultanément par un stimulus externe supplémentaire.

La détection photoacoustique (vidéo d’introduction ici) repose sur la transformation de l’énergie optique absorbée en ondes ultrasonores, lorsqu’une excitation optique transitoire est utilisée. L’énergie optique transformée en chaleur induit une augmentation transitoire de la pression dans la couche nanométrique entourant chaque nanoagent. Récemment, nous avons démontré que l’efficacité de conversion lumière-chaleur à l’échelle macroscopique peut être mesurée précisément par spectroscopie photoacoustique quantitative pour des nanoagents photothermiques (Lucas et al., 2023). À cette fin, nous avons déterminé le coefficient photoacoustique de suspensions de nanoparticules avec un spectromètre photoacoustique développé en interne (Lucas et al., 2022). Pour caractériser la distribution de température à l’échelle nanométrique, nous proposons de combiner l’excitation pulsée de la détection photoacoustique avec un chauffage continu des nanoagents en suspension, et de bénéficier de la longueur de détection nanométrique de la photoacoustique. Cette nouvelle méthode de nanothermométrie ouvrira la voie à une évaluation systématique des particules photothermiques quant à leur capacité à induire un chauffage efficace à l’échelle nanométrique.
Ce projet doctoral s’inscrit dans le cadre d’un projet de recherche collaboratif financé par l’ANR en 2025. Notre partenaire, le laboratoire PHENIX (Sorbonne Université, groupe Colloïdes Inorganiques), concevra et élaborera plusieurs nanoagents (Benassai et al., 2024) pour moduler fortement l’effet « hotspot » à l’échelle nanométrique.

Objectifs

Le projet doctoral vise à :

1. Développer l’instrument et les méthodes pour quantifier l’effet « hotspot » ;
2. Réaliser une investigation expérimentale et paramétrique de la quantification du « hotspot » en fonction de la taille des nanoagents et de la fluence optique ;
3. Modéliser numériquement la mesure du « hotspot » par la méthode photoacoustique pour relier la mesure mésoscopique aux niveaux et gradients de température nanométriques.

Calendrier indicatif

• 0 à 12 mois : Développement expérimental de l’instrument photoacoustique et des séquences d’acquisition automatisées. Développement de la méthode d’analyse et de l’algorithme.
• 12 à 24 mois : Caractérisation photothermique, photoacoustique et du « hotspot » de plusieurs nanoagents avec un effet « hotspot » significativement différent. Étude paramétrique dans différentes conditions expérimentales pour moduler l’effet « hotspot » et sa quantification.
• 24 à 36 mois : Modélisation de la génération du signal photoacoustique par un nanoagent chauffé et de la méthode expérimentale à partir de l’étude paramétrique expérimentale. Validation de l’efficacité du « hotspot » des nanoagents testés en culture cellulaire (en collaboration avec PHENIX).

Bibliographie

• Benassai, E., Hortelao, A.C., Aygun, E., Alpman, A., Wilhelm, C., Saritas, E.U., Abou-Hassan, A., 2024. High-throughput large scale microfluidic assembly of iron oxide nanoflowers@PS- b -PAA polymeric micelles as multimodal nanoplatforms for photothermia and magnetic imaging. Nanoscale Adv. 6, 126–135. https://doi.org/10.1039/D3NA00700F
• Lucas, T., Linger, C., Naillon, T., Hashemkhani, M., Abiven, L., Viana, B., Chaneac, C., Laurent, G., Bazzi, R., Roux, S., Becharef, S., Avveduto, G., Gazeau, F., Gateau, J., 2023. Quantitative, precise and multi-wavelength evaluation of the light-to-heat conversion efficiency for nanoparticular photothermal agents with calibrated photoacoustic spectroscopy. Nanoscale 15, 17085–17096. https://doi.org/10.1039/D3NR03727D
• Lucas, T., Sarkar, M., Atlas, Y., Linger, C., Renault, G., Gazeau, F., Gateau, J., 2022. Calibrated Photoacoustic Spectrometer Based on a Conventional Imaging System for In Vitro Characterization of Contrast Agents. Sensors 22, 6543. https://doi.org/10.3390/s22176543
• Nicolas-Boluda, A., Yang, Z., Guilbert, T., Fouassier, L., Carn, F., Gazeau, F., Pileni, M.P., 2021. Self-Assemblies of Fe3O4 Nanocrystals: Toward Nanoscale Precision of Photothermal Effects in the Tumor Microenvironment. Advanced Functional Materials 31, 2006824. https://doi.org/10.1002/adfm.202006824

Profil et compétences attendus

• Master 2 (ou équivalent) avec des connaissances en physique des ondes, instrumentation et un goût pour la multiphysique.
• Intérêt marqué pour les techniques expérimentales et l’analyse de données expérimentales.
• Compétences en programmation et traitement du signal et de l’image.
• Goût pour un environnement interdisciplinaire (physique, chimie, biologie).
• Bonnes qualités relationnelles (enthousiasme pour la recherche), capacité à travailler de manière autonome et en équipe, en prenant des initiatives.
• Bonne maîtrise de l’anglais (communication scientifique).

Pour postuler, envoyer

• Un CV ;
• Une lettre de motivation ;
• Une copie des relevés de notes (Master 1, Master 2 et/ou école d’ingénieur) ;
• Une description des travaux antérieurs (max. 3 pages) ;
• Des lettres de recommandation (si disponibles).

Contexte de travail

Le doctorant sera recruté par Sorbonne Université. Ce projet est financé par le projet ANR Hotspot 2025, en collaboration entre le Laboratoire d’Imagerie Biomédicale (LIB), expert en imagerie photoacoustique et ultrasonore et le Laboratoire PHENIX, spécialisé en ingénierie de nanoparticules. Le LIB est situé au Centre de Recherche des Cordeliers (CRC, Paris) et dispose d’une expertise reconnue dans le développement de modalités d’imagerie basées sur les ultrasons. Le projet bénéficiera d’équipements de pointe (laser nanoseconde accordable, système ultrasonore programmable) et de l’expérience acquise dans les implémentations précédentes de spectroscopie photoacoustique quantitative.

Contraintes et risques

Risque laser : Un équipement de protection (lunettes, écrans) sera fourni. Une formation aux procédures de sécurité sera dispensée et leur respect sera obligatoire.